La historia comienza cuando Carl Johnson, "CJ", recibe una llamada de su hermano, Sweet, diciéndole que su madre fue baleada desde un coche y murió. Por lo visto, los autores del Drive-by iban en un auto Sabre verde.

Es entonces cuando Carl tiene que volver a Los Santos, donde está su familia y el barrio que dejó hace mucho tiempo, y al que no le hace ninguna gracia volver: Ganton. Siguen estando las mismas pandillas que cuando se fue: Los Families de Grove Street, Los Ballas (los peores enemigos de Grove St., visten de morado), Los Varrios Aztecas (son mexicanos) y Los Vagos de Los Santos (que son latinos y mexicanos). Nada más al llegar, Carl es recogido por tres policías corruptos: Tenpenny, Pulaski y Hernández, que lo intimidan e involucran en el asesinato de un compañero suyo (El Oficial Pendelbury) y lo sueltan en medio del territorio Ballas.

Es en este momento cuando el juego inicia, a partir de ahí, Carl encontrará la manera de ir ganando respeto y dinero haciendo diversos encargos para los Original Gangsters Families, banda compuesta por los Grove Street Families (cuyo jefe es su propio hermano Sweet, y dos de sus integrantes, sus amigos Ryder y Big Smoke); los Temple Drive Families y los Seville Boulevard Families. También de forma alterna ayudará a OG Loc, un aprendiz de rapero que intenta hacerse de un nombre.

Sweet está disgustado con CJ por haberse ido a Liberty City mientras el barrio y su banda se estaban debilitando día a día. Sweet, además, odia las drogas y al narcotráfico, y no está nada de acuerdo con el novio de su hermana Kendl, puesto que es un Azteca. Son asuntos en los que Carl, a su modo, ayudará con diversos resultados. De hecho, Sweet le ordena a Carl buscar y enfrentarse al novio de Kendl, César, sin embargo, la opinión de Carl sobre César cambia mucho después de conocerlo, al darse cuenta de que a pesar de que César pertenece a otra pandilla, quiere a Kendl y que ella está bien a su lado.

Durante su estancia en Los Santos, Carl será acusado por el C.R.A.S.H. (Community Resources Against Street Hoodlums = Recursos de la Comunidad contra los Pandilleros), al que pertenecen Tenpenny y Pulaski, de haber matado a un oficial de Asuntos Internos llamado Pendlebury, que intentaba destapar las ilegalidades en las que incurría la unidad antibandas (y que fue asesinado, bajo las órdenes del propio Tenpenny, por Jimmy Hernández, otro policía del C.R.A.S.H.), al mismo tiempo, Sweet, Smoke y Ryder le presionan para que muestre lealtad hacia el barrio, que los ayude a recuperar fuerza y conquistar territorios provocando guerra de pandillas y que porte los colores del barrio. También ayuda a OG Loc a abrirse paso en el mundo del rap imitando a Madd Dogg (un rapero famoso, parodia del rapero Snoop Dogg), ya que Carl roba de la mansión de Dogg el libro de rimas con el cual Loc presentaría canciones como suyas.

Por órdenes de Tenpenny, y por los delitos que ha cometido en su llegada a LS, Carl se ve obligado a realizar algunos "actos sucios" para el C.R.A.S.H, antes de descubrir, gracias a César Vialpando - el novio Azteca de su hermana - que Ryder y Big Smoke, junto con los Ballas y Tenpenny, están de una u otra manera relacionados con el coche desde el cual dispararon a su madre. Desafortunadamente, se entera de esto cuando Sweet había preparado un ataque "sorpresa" en contra de los Ballas. Obviamente, con Smoke y Ryder de su lado, los Ballas sabían del ataque y lo esperaron con una emboscada, en la cual Sweet es herido y la policía lo interna en un hospital bajo vigilancia. Carl es arrestado, sin embargo, el C.R.A.S.H. logra custodiarlo y lo liberan en Angel Pine, ya que Tenpenny tiene otros encargos para el, ordenándole tomar acciones contra quienes intentan destapar las irregularidades del C.R.A.S.H.

Las Venturas

Poco después, Woozie llama a Carl para que vaya al Casino Four Dragons, en Las Venturas, casino que consigue en un negocio que hizo en San Fierro. Allí no hay bandas, sino tres mafias que intentan controlar los casinos de la zona: Los Sindacco, los Forelli (de los cuales proviene Sonny Forelli, capo por matar en el GTA: Vice City) y los Leone (las 3 bandas mencionadas anteriormente pretenecen a GTA III y a GTA: Liberty City Stories). Carl también hace algunos favores al líder de una de ellas, Salvatore Leone, antes de robarle un montón de dinero del Casino Calígula's Palace con la ayuda de la Tríada China.

Llega un punto en el que el FBI y la DEA están descubriendo las actividades ilegales del CRASH, y Carl se ve obligado a hacer un último trabajo para ellos: recuperar un dossier que contiene sus corruptos actos. Una vez acabada la misión, Pulaski y Tenpenny no tienen más encargos que hacerle a Carl. En otras palabras, no le necesitan más, como tampoco necesitan a Hernández, quien intentaba delatarlos. Por esto matan a Hernández y pretenden hacerlo con el propio Carl, pues el es el único testigo que queda con vida de todos los abusos de poder y delitos del C.R.A.S.H. Tenpenny y Pulaski intentan deshacerse de Hernández y CJ, asesinato que deja Tenpenny encargado a Pulaski. CJ intenta convencer a Pulaski de que Tenpenny lo está usando y que tarde o temprano lo matará al también para no correr riesgos, Pulaski se descuida y en un último esfuerzo, Hernández ataca a Pulaski, lo que ayuda a Carl quien ahora armado, pretende asesinar a Pulaski. Éste se da a la fuga y Carl lo persigue hasta asesinarlo. De vuelta a Las Venturas, CJ se topa con Madd Dogg, un rapero famoso de Los Santos que ha perdido todo en alcohol, drogas y apuestas. Dogg intenta suicidarse, pues su carrera se ha convertido en un fracaso, asesinaron a su Mánager, robaron su libro de rimas (esto lo hizo el propio Carl antes de ser traicionado por OG Loc) y encima, Loc es ahora la moda. Después de que CJ evite su suicidio, contrata a Carl como su manager luego de su rehabilitación.

Carl le insiste a Madd Dogg que desea volver a Los Santos y que deben hacerlo para empezar de nuevo en el negocio de la música y del rap, y que el lugar adecuado para hacerlo es su mansión. Dogg afirma que no desea regresar a esa casa, que es muy pequeña y otras excusas absurdas, el motivo real es que la casa se la arrebató un vendedor de droga llamado Big Popa. Carl se molesta con Dogg y le pide ayuda a Woozie, quien le ordena a sus hombres a acompañar a CJ y recuperar la casa de Madd Dogg.

Personajes

Pricipales    

Bandas  

Grove Street: la banda de CJ, sus miembros actuales son Sweet, Ryder y Big Smoke. Pero al final, solo quedan CJ, Sweet, Kendl y, Big Bear, César Vialpando (quien aún sigue siendo miembro de los Azteca) y los demás miembros pasados como OG Loc. Visten ropa verde. Sus relaciones con los Aztecas han mejorado mucho gracias a César Vialpando, a Kendl y a Carl. Luego de la muerte de la madre de Sweet Carl y Kendl, varios miembros abandonaron la banda cuando se fue CJ (aunque no por él), la banda se debilitó pero recuperaron a los miembros.

Los Ballas: eterna banda enemiga de los Grove Street, visten de morado y donde vas te disparan con pistolas la mayoria usa 9mm. Son una gran molestia, pero en la recta final dejan de atacar a CJ. Son los pandilleros más peligrosos.

Los Varrios Aztecas: visten de blanco y gorra o pañuelo azul cielo. Aparecen pocas veces en público, César Vialpando, novio de Kendl y cuñado de Carl y Sweet Johnson, es de esta banda, aunque también se lo considera un Groove Street, ya que favoreció las buenas relaciones entre los Aztecas y los Groove Street.

Los Santos Vagos: Visten de blanco y pañuelo amarillo en la cabeza. Son pandilleros peligrosos, pero aparecen en selectos barrios, por lo que no representan tanta amenaza como los Ballas.

Tríadas: su capo es Woozie, dueño de Casino Four-Dragons, visten muy formal y siempre están armados con pistolas o AK-47

San Fierro Rifa: Su líder es T-Bone Méndez, quien es la fuerza bruta del Loco Syndicate, visten de blanco con pañoleta azul cielo, muy parecido a los aztecas, pero difieren en que estos usan un sombrero blanco y ropas menos callejeras, son enemigos a muerte de Los Varrios Aztecas y tienen tratos con Los Santos Vagos.

• Repartidor: Existen 3 tipos de repartidores extremos en San Andreas, completándolas te ganas dicha propiedad.

1º En una BMX para un 24/7 cerca del Downtown (Centro) en Los Santos.

2º En una Freeway para un café llamado "Hippy Shopper" cerca del Ammu-Nation en San Fierro.

3º En una faggio para el Burger Shot de Redsands East en Las venturas.

• Taxista: Es necesario robar un taxi. Después de 50 tarifas recibes Nitro en todos los taxis.
• Tren de carga: Es necesario robar un tren que este detenido en alguna estación.
• Vigilante: Es necesario un vehículo de policía (Patrulla, Motocicleta, Camioneta, Tanque, Helicóptero). Al concluir satisfactoriamente las 12 misiones, el blindaje aumenta en un 50%.
• Paramédico: Es necesario robar una ambulancia. Al concluir satisfactoriamente las 12 misiones, la salud máxima aumenta al tope.
• Chulo: Es necesario entrar a un Broadway (el carro de los mexicanos), después de completar 10 niveles, las prostitutas pagarán por tener relaciones sexuales con ellas.
• Camionero: Saliendo de Los Santos, en el viaducto, después de la misión "Tanker Comander" se abre una nueva sub-misión que trata de llevar un camión con cargamento a donde te marqué el mapa, a la hora que te solicitan.
• Ladrón: Es necesario una furgoneta Boxvile, esta desbloqueada a partir de la 20:00 horas, CJ tiene que ir a las casas cercanas y robar objetos, cuanto más objetos robe, más recompensa recibirá, debe ser silencioso y no llenar la barra de ruido o la policía le seguirá. Luego debe llevar la furgoneta al garaje. Todos los robos deben ser realizados antes de las 6:00.
• Aparcacoches: Cuando CJ termina todos los niveles, gana una propiedad que genera 2.000 Dolares al día.
• Bombero: Es necesario un camión de bomberos con manguera (hay de dos tipos, uno con escalera que están estacionados, que no sirven, y otro con manguera, que son los que vienen siempre a apagar incendios). Al concluir satisfactoriamente las 12 misiones, CJ sera a prueba de fuego.
• Bicicleta BMX: En el parque para hacer trucos, donde hay unas rampas, hay una bicicleta, CJ debe cogerla y tendrá que pasar por los puntos de control que se encuentran en el mismo parque.
• Motocicleta NRG-500: En el muelle de San Fierro, CJ de pasar por aros con la motocicleta antes de que se acabe el tiempo.
• Gym: Debes asistir a todos los gimnasios y aprender sus artes de pelea (Necesario para obtener el 100%)